Reflection and Reaction

Angiotensin-receptor blockade, cancer, and concerns

Une grande controverse anime la littérature concernant le rôle potentiel du système rénine-angiotensine (SRA) dans la tumorogenèse. L’objectif de cette revue est donc de déterminer l’implication de cette voie en cancérologie, puis plus spécifiquement dans les cancers urologiques.

Une revue systématique de la littérature sur la base de recherche Pubmed a été effectuée en utilisant les mots clés suivants, seuls ou en combinaison : cancer, renin, angiotensin, VEGF, AT1R, antagonists of angiotensin-2 receptors, inhibitors of angiotensinogen converting.

De nombreux cancers (sein, estomac, vessie, astrocytome, glioblastome, ovaire, utérus, pancréas, rein, prostate, surrénale) expriment une forte concentration d’AT1-R dans les tissus tumoraux. L’Ang-II est alors capable d’induire l’expression du VEGF-A et ainsi favoriser la néoangiogenèse, mais aussi d’activer différentes voies de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire et d’inhiber l’apoptose. Plusieurs modèles animaux de xénogreffe ont démontré une efficacité anti-tumorale des bloqueurs du SRA, seuls ou en association aux thérapies, réduisant l’angiogenèse et la croissance tumorale. Des données cliniques issues de séries rétrospectives ont également mis en évidence une augmentation des taux de survie sans progression ou des taux de réponse chez des patients traités par des bloqueurs du SRA.

De nombreuses données ont semblé démontrer l’implication de la voie rénine-angiotensine dans la carcinogenèse, ainsi qu’un effet anti-tumoral des bloqueurs du SRA, en complément des traitements anti-cancéreux. Des études cliniques sont à présent nécessaires pour confirmer ces données expérimentales.

A controversy animates the literature on the potential role of the renin-angiotensin system (RAS) in tumorogenesis. The objective of this review was to determine the involvement of this pathway in cancer, and more specifically in urological cancers.

We made a systematic review of articles referenced in Pubmed, using the following keywords alone or combined: cancer, renin, angiotensin, VEGF, AT1R, antagonists of angiotensin-2 receptors, inhibitors of angiotensinogen converting.

Many types of cancers overexpress AT1-R in their tumoral tissues (breast, stomach, bladder, astrocytoma, glioblastoma, ovary, uterus, pancreas, kidney, prostate, adrenal gland). Ang-II can induce VEGF-A expression and promote neoangiogenesis, but also can trigger different molecular pathways involved in cell proliferation or inhibit apoptosis. Several xenograft murin models demonstrated anti-tumoral efficacy of RAS blockers, alone or using combined therapies, targeting angiogenesis and slowing down tumor growth. Retrospective studies in patients have also revealed a better progression-free survival and a better response to therapies in those treated with RAS blockers.

Many data seem to demonstrate the involvement of the RAS in carcinogenesis, as well as anti-tumoral effect of RAS blockers in addition to anti-cancer treatments. Clinical data are now expected to confirm these experimental findings.

Plusieurs méta-analyses récentes nous ont alertés sur la possibilité d’un sur-risque tumoral pour les patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-2 (ARA-2). Nous avons souhaité poursuivre cette réflexion en reprenant aussi bien les données épidémiologiques que celles issues de recherches fondamentales. Les données épidémiologiques, souvent discordantes entre elles, sont soit grevées de nombreux biais, soit uniquement rétrospectives. De plus, les méta-analyses sont toutes issues d’études à visée cardiovasculaire dont l’analyse du risque tumoral était le plus souvent absente. Seul un recueil prospectif et spécifique pourrait apporter des preuves plus fiables. A contrario, toutes les données issues de recherches expérimentales concordent et montrent un puissant rôle antitumoral des ARA-2 et à un moindre degré des IEC. Les principaux mécanismes décrits à partir de modèles cellulaires ou d’expérimentations animales sont une inhibition de la prolifération cellulaire tumorale et de la néo-angiogenèse. Aux vues des mécanismes impliqués, l’efficacité de certaines thérapeutiques conventionnelles anticancéreuses pourrait être améliorée par l’association aux ARA-2 et aux IEC. Dans un proche avenir, des applications cliniques pourraient être développées.

Recently, several meta-analysis suggested an increased risk of cancers linked to the use of antagonists of angiotensin-2 receptors or inhibitors of angiotensinogen converting enzyme. The results of epidemiological studies are conflicting. Meta-analysis as well as retrospective studies are not reliable and biased, since they have never been designed to explore any pro- or antitumoral effect. We lack of prospective studies that could take off the doubt on these drugs. Nevertheless, all experimental researches pointed out potent antitumoral properties. Indeed, direct antiproliferative and neo-angiogenic inhibition have been described on tumor cell cultures as well as on animal models. Moreover, we are convinced that the use of antagonists of angiotensin-2 receptors and inhibitors of angiotensinogen converting enzyme may be then of clinical use in the near future in association with classical antitumor drugs. In this review, we proposed to explore these data by a thorough analysis of recent literature associating epidemiological and experimental studies.

Epidemiologic studies have reported inconsistent findings regarding the association between the use of angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitors or angiotensin-receptor blockers and the risk of cancer. We performed a meta-analysis of observational studies to assess the association.

We searched MEDLINE, EMBASE and the Cochrane Library to identify studies through January 2011. Two evaluators independently reviewed and selected articles of cohort and case–control studies on the basis of predetermined selection criteria.

Of 3970 screened articles, 12 cohort studies and 16 case–control studies were selected for analysis. We found no significant association between the use of ACE inhibitors or angiotensin-receptor blockers and the overall risk of cancer (relative risk [RR] 0.96, 95% confidence interval [CI] 0.90–1.03). We found a decreased risk of cancer associated with use of either medication when we restricted the analyses to cohort and nested case–control studies (RR 0.90, 95% CI 0.83–0.97) or to studies with long-term follow-up of more than five years (RR 0.89, 95% CI 0.83–0.96). In the subgroup meta-analyses by cancer site, a decreased risk was identified for esophageal cancer, whereas an increased risk was found for melanoma and kidney cancer.

No significant association was found between the use of ACE inhibitors or angiotensin-receptor blockers and overall risk of cancer. A possible beneficial effect associated with use of either medication was suggested in sensitivity analyses, including those of studies with long-term follow-up. Large randomized controlled trials with long-term follow-up are needed to specifically test the effect of each of these medications on the risk of cancer.