La déclaration RECORD-PE (Reporting of Studies Conducted Using Observational Routinely Collected Health Data Statement for Pharmacoepdemiology) : directives pour la communication des études realisées à partir de données de santé observationelles collectées en routine en pharmacoépidémiologie

Explication

La déclaration STROBE recommande que les chercheurs présentent les principaux éléments du plan d’étude dès le début de la publication18. Étant donné que les données de santé collectées en routine sont généralement collectées avant d’entreprendre une étude, les chercheurs peuvent théoriquement utiliser une gamme de plans d’étude (p. ex., série de cas auto-contrôlés, études de cohorte ou cas–témoins) ou de caractéristiques de plan (p. ex., plans de nouveaux utilisateurs) en fonction de la question de recherche. La déclaration RECORD n’a pas directement envisagé d’utiliser divers plans d’étude dans les articles. Deux aspects de la recherche pharmacoépidémiologique justifient une extension de la déclaration STROBE. Premièrement, les chercheurs sur le terrain utilisent souvent des fonctionnalités des plans d’étude spécifiques (p. ex., le plan de comparateur actif chez les nouveaux utilisateurs) qui ne sont pas couvertes par les directives STROBE existantes. Deuxièmement, il est courant d’utiliser plus qu’un tel plan ou caractéristique dans une publication. Les lecteurs devraient être en mesure de déterminer quels plans d’étude ou caractéristiques de plan ont été utilisés. Cette information facilitera la tâche des lecteurs intéressés à reproduire les méthodes utilisées.

Les auteurs devraient décrire ces plans ou caractéristiques de plan avec le plus de détails possibles pour expliquer clairement au lecteur le contenu du plan. Si plusieurs plans d’étude ou caractéristiques sont utilisés, les auteurs devraient indiquer lequel a été utilisé pour l’analyse principale. Les auteurs devraient également commenter et justifier les écarts par rapport à tout protocole d’étude ou déclarer explicitement qu’il n’y a eu aucune modification par rapport au protocole.

Exemples

Explication

Nous recommandons l’inclusion d’un diagramme ou d’une figure illustrant le plan d’étude global ou le context temporel de l’inclusion des patients (y compris les aspects clés de l’étude tels que le début et la fin de la prescription, les périodes exposées, les périodes non exposées, les périodes de grâce et les périodes d’induction et de sevrage). Les périodes d’exposition sont complexes en pharmacoépidémiologie et sont souvent difficiles à suivre pour les lecteurs. Cet item n’a pas été spécifiquement recommandé dans la déclaration RECORD. Si plusieurs types de plan ou d’analyse sont inclus dans l’étude, un diagramme pour chacun est recommandé. Cela permet aux auteurs de résumer visuellement les plans d’analyse potentiellement complexes, y compris plusieurs périodes à risque entre les patients ou au sein de ceux-ci, de manière à éviter toute interprétation erronée des paragraphes de texte décrivant la conception et la mise en oeuvre.

Exemples

Explication

Comme indiqué dans le document explicatif de RECORD, les lecteurs doivent comprendre les raisons et le contexte de la collecte de données pour pouvoir évaluer le risque de biais d’information, par exemple si les données étaient collectées à des fins de soins cliniques ou de facturation. Les lecteurs devraient également être en mesure de déterminer si la population de la base de données représente la population source afin d’évaluer la possibilité de généraliser les résultats.

Explication

Les auteurs devraient spécifier clairement comment les listes de codes d’exposition aux médicaments ont été obtenues. Ces informations peuvent inclure le dictionnaire recherché (p. ex., le système de classification Anatomic Therapeutic Chemical, ou des codes spécifiques à une base de données ou à un pays tel que les codes nationaux des médicaments aux États-Unis)33, la méthode utilisée pour rechercher ces dictionnaires ou sources de données (p. ex., automatisée ou manuelle), le nom de la substance médica-menteuse et la voie d’administration utilisée pour la recherche, et le niveau de la classification Anatomic Therapeutic Chemical appliqué. Ce niveau de détail permet au lecteur d’interpréter l’exhaustivité et la véracité de la définition de l’exposition, de reproduire les résultats de l’étude et d’aller au-delà des détails des directives RECORD.

Exemple

Définition de la définition de l’exposition au medicament :

The main exposures evaluated were first-trimester exposure to any antidepressants (medications with Anatomical Therapeutic Chemical Classification [ATC] codes beginning with N06A) and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs; medications with ATC codes beginning with N06AB). Exposure was defined according to two sources of information: maternal self-reports (available for offspring born between 1996 and 2012) and dispensation records (available for both parents of offspring born between 2006 and 2012). Information about maternal self-reported medication use during the first trimester of pregnancy came from the Medical Birth Register. … Information about medication use based on dispensation records came from the Prescribed Drug Register, which covers all medication dispensations and accompanying prescriptions written in Sweden since July 200534.

Explication

Les auteurs devraient préciser la source des données et indiquer si les dossiers électroniques représentent des prescriptions émises à partir de dossiers de santé électroniques ou des ordonnances échangées. Les lecteurs doivent également savoir si une base de données contient des informations sur les ordonnances remboursées, les dispenses hors réseau, les médicaments délivrés directement par les prestataires de soins de santé (échantillons) ou l’utilisation de médicaments en vente libre, ainsi que l’exhaustivité de ces variables.

Exemple

Spécifier les sources de données pour l’identification de l’exposition au médicament :

In Denmark, the study population included users of OHAs [oral hypoglycaemic agents] identified in the Aarhus University Prescription Database (AUPD). The database’s catchment area covers the North and Central Regions of Denmark (hereafter referred to as ‘northern Denmark’), with a combined population in mid-2010 of 1.8 million persons, which is about one-third of the Danish population. AUPD captures reimbursed prescriptions redeemed in the regions’ outpatient pharmacies since 1998. In the UK, OHA users were identified from the General Practice Research Database (GPRD), currently also known as the Clinical Practice Research Datalink35.

Explication

Le temps d’exposition peut être, par exemple, le nombre de jours après le début d’une première ordonnance (voir également la recommandation pour l’illustration pour l’item RECORD-PE 4). Le nombre de jours peut être calculé à partir du nombre de comprimés prescrits, du nombre de renouvellements enregistrés, ou du nombre de comprimés pris par jour pour l’indication déclarée ou supposée. Souvent, pour les chercheurs utilisant des données de santé collectées en routine, il peut ne pas y avoir d’accès aux données concernant les instructions pour prendre le médicament. Les lecteurs devraient être en mesure de savoir si la durée a été supposée, en se basant sur la prescription habituelle, ou a été directement établie à partir d’instructions. Une description des variables spécifiques générées en association avec l’exposition au médicament doit également être fournie. Celles-ci pourraient inclure des variables capturant des informations liées aux informations sur la posologie ou le nombre total d’ordonnances exécutées au cours d’une période définie. Les exemples incluent la durée, la dose cumulée et la récence (c.-à-d., l’utilisation actuelle, nouvelle, récente ou antérieure). Les auteurs devraient spécifier si seuls les initiateurs, ou les initiateurs avec les utilisateurs courants sont inclus. Ils devraient indiquer clairement s’ils ont inclus de nouveaux utilisateurs et de nouveaux utilisateurs naïfs au traitement en définissant la période de sevrage requise avant de classer un patient en tant que nouvel utilisateur (p. ex., un nouvel utilisateur, par opposition à un nouvel utilisateur naïf au traitement, pourrait être un ré-initiateur). Les auteurs devraient détailler les hypothèses relatives à la dose quotidienne prescrite (si non enregistrée), à la durée de la couverture de prescription et à la durée des délais de grâce utilisés pour définir les caractéristiques telles que le changement, l’interruption, la persistance et l’adhérence36.

Pour tenir compte de la variation du comportement des recharges, les recharges suffisamment rapprochées sont généralement considérées comme représentant une utilisation continue. Un médicament est souvent considéré comme arrêté, en l’absence d’une nouvelle recharge, si un intervalle de temps pré-déterminé dépasse la date d’expiration supposée indiquée dans une ordonnance donnée (sur la base du nombre estimé de jours prescrits). Ce problème pourrait être important dans des systèmes tels que les dossiers de santé électroniques, qui ont des dates de codage variables. Les lecteurs voudront peut-être consulter les recommandations récemment publiées sur la methode de calcule de ces durées d’exposition et de rendre compte de la méthodologie37. La définition de la période d’exposition peut également être utilisée pour évaluer le résultat de l’interruption du traitement. Les enregistrements de prescription ou de remboursement étant une mesure imparfaite de la consommation réelle de médicament, les algorithmes et les hypothèses utilisés pour définir le temps d’exposition devraient être indiqués. Les chercheurs peuvent examiner différentes définitions de la période d’exposition dans des analyses de sensibilité, qui devraient être specifiées dans le manuscrit ou dans des annexes.

Dans les données de santé collectées en routine, les problèmes de troncature et de censure à gauche ou à droite peuvent également affecter la définition des données sur l’exposition aux médicaments et les résultats, et risquent d’entraîner des erreurs de classification et des biais importants — si c’est consequant, ces problèmes devraient être signalés dans les publications utilisant des données de santé collectées en routine38. Par exemple, une troncature à droite peut exister dans un système de dossiers de santé électroniques, car les patients passent d’une pratique à l’autre ou au sein d’un système administratif s’ils ne sont plus éligibles à la couverture d’assurance ; les décisions concernant ces aspects devraient être clairement expliquées.

Exemples de définition du cadre temporel d’exposition

Patorno et collaborateurs39 rapportent :

Exposure was defined as at least one filled prescription for lithium during the first trimester (first 90 days after the date of the last menstrual period). The primary reference group included women with no lithium or lamotrigine dispensings during the 3 months before the start of pregnancy or during the first trimester. The criterion of no dispensing during the 3 months before the start of pregnancy was imposed to avoid misclassifying as unexposed women who still had medications from an earlier filling available at the start of pregnancy.

Larivée et collaborateurs40 rapportent :

As is true with most healthcare databases, data are left truncated, resulting in the incomplete capture of medical history and previous use of medications. This issue is particularly important in insurance databases, where no information is available outside of the coverage period, and databases such as US Medicare, which only cover patients aged 65 years or older. This truncation is partially mitigated in the CPRD [Clinical Practice Research Datalink] by the transfer of patient records from one practice to another when patients change practices, but such transfers are only feasible between practices that use the same software and it is not possible to link patient records across practices.

Explication

Dans les études pharmacoépidémiologiques, il est courant de comparer les taux d’effets indésirables entre 2 groupes de médicaments ou 2 périodes ou plus. Le taux d’évènements indésirables est défini comme le nombre d’évènements indésirables divisé par la durée totale du risque pour une exposition donnée. Il est important de prendre en compte et de rendre compte de manière transparente de la définition du temps de risque. Cette dernière dépend des propriétés pharmacocinétiques du médicament, de la nature du critère d’intérêt, des facteurs liés au patient et de l’hypothèse plausible sur la période d’induction liant le médicament au critère d’evaluation. Les résultats peuvent être attribués à l’exposition aux médicaments n’importe où dans le spectre, de « actuellement exposé » à « jamais exposé », lorsqu’une variable d’exposition binaire est prise en compte. Un autre modèle d’attribution du risque dans ce spectre est celui du « médicament associé à un délai d’attente ». Dans ce modèle, un évènement peut être attribué au traitement pendant une période donnée allant au-delà de l’interruption du traitement, permettant ainsi au médicament de continuer à avoir un effet résiduel dans la présentation tardive du résultat. Différents modèles d’attribution des risques peuvent aboutir à des conclusions différentes basées sur les mêmes données. Cette question a abouti à la mise en place de lignes directrices pour les registres de rhumatologie en médecine biologique suggérant que les groupes de recherche utilisent des modèles d’attribution de risque similaires pour traiter la même question de recherche, afin d’accroître la comparabilité des résultats41. Lors de la définition du modèle d’attribution de risque, les chercheurs peuvent également envisager la possibilité de biais protopathique, par exemple, la prise d’un médicament destiné à traiter les premiers symptômes du résultat non diagnostiqué42. Si un biais protopathique est possible, les auteurs devraient le décrire dans leur manuscrit.

Exemple

Décrire comment les évènements sont attribués à l’exposition à un medicament : « [In the] statistical analysis TB [tuberculosis] cases were attributed to anti-TNF [tumour necrosis factor] therapy using two different models: ‘on drug’ (if the patient was actively receiving that drug at the time of diagnosis) and ‘most recent drug’ »43.

Explication

Le traitement actuel ou historique pourrait affecter le risque d’évènement indésirable. Par conséquent, les chercheurs devraient examiner la manière dont l’exposition actuelle et l’exposition passée aux médicaments sont prises en compte dans les analyses. La modélisation de l’utilisation actuelle, sous forme de variable binaire ou de dose actuelle, suppose que l’utilisation antérieure n’a aucun effet sur le critère d’intérêt. Une utilisation récente, telle que l’exposition au cours des 30 derniers jours, permet de prendre en compte l’exposition historique, mais suppose qu’une exposition qui a eu lieu depuis 29 jours était importante, mais non pas une exposition depuis 31 jours. Le choix d’une fenêtre de risque appropriée varie en fonction de la question de recherche et du mécanisme biologique par lequel l’exposition peut conduire au résultat. Par exemple, il est peu probable qu’une exposition historique à un médicament influe sur une réaction d’hypersensibilité aujourd’hui, alors qu’une exposition au médicament il y a des mois ou des années pourrait contribuer au risque actuel de malignité44. Des modèles complexes, tels que le modèle pondéré d’exposition cumulative, permettent de modéliser de manière flexible l’exposition antérieure aux medicaments jusqu’au moment où le risque est évalué45. Bien qu’aucun modèle ne soit parfait, les chercheurs devraient examiner et indiquer comment l’exposition antérieure a été prise en compte. Il convient également de décrire la méthode utilisée pour gérer les personnes ayant été exposées à plusieurs reprises aux médicaments d’intérêt au cours de la période de l’étude, et les auteurs voudront faire état de leur approche en matière de confusion variable dans le temps. Les auteurs peuvent également vouloir aborder directement la question de l’épuisement des personnes susceptibles ou du biais des adhérents sains46^,47.

Exemples décrivant la manière dont les expositions actuelles et historiques sont prises en compte

Movahedi et collaborateurs48 rapportent :

Because of uncertainty about mechanisms linking GC [glucocorticoid] exposure and DM [diabetes mellitus], we fitted 7 conventional models, each using a different representation of time-varying GC exposure. … Models 5 and 6 used continuous time-varying measures of cumulative dose until a given time point, either in the last year or since study entry, respectively. Model 7 categorized cumulative dose since cohort entry, with cutoff points (based on quartiles) at 0, 960, 3,055, and 7,300 mg PED [prednisolone equivalent dose].

Larivée et collaborateurs40 rapportent :

The aim of this study was to describe the challenge of studying the risk of VTE [venous thromboembolism] among first-time users of drospirenone-containing COCs [combined oral contraceptives] in a healthcare database and assess the risk among first-time users and restarters. … The first-time user cohort included all women aged 16–45 years who received a first ever prescription of drospirenone- or levonorgestrel-containing COCs between May 2002 and March 2015. The restarter cohort included those who were restarting a COC after a period of non-use of ≥ 6 months.

Explication

La confusion par indication a également été qualifiée de biais « intraitable » en épidémiologie49, car le choix du traitement est guidé avant tout par le risque d’un résultat particulier ; par conséquent, cet item a une pertinence particulière pour la pharmacoépidémiologie. Ce biais pourrait conduire à de fortes confusions, peut-être plus grandes que celles résultant d’associations dues à des causes communes sous-jacentes. De plus, le degré de confusion par indication est difficile à évaluer car il repose sur un pronostic estimé par un professionnel de la santé traitant un patient individuel.

Un choix approprié de traitement de comparaison est essentiel pour réduire le risque de confusion par indication ou par gravité (voir l’item RECORD-PE 4.a). S’il n’y a pas de groupe de comparaison ou de cohorte, les auteurs devraient expliquer leur raisonnement. Une description claire de l’utilisation et de la justification des groupes de comparaison est nécessaire pour évaluer le risque de confusion par indication ou par gravité. Les comparateurs peuvent inclure des expositions alternatives aux médicaments pour la même indication, des cadres temporelles différentes pour les mêmes expositions aux médicaments, l’utilisation de comparateurs historiques, des périodes non exposées ou des personnes non exposées. En l’absence de randomisation, la confusion (par indication) mérite une attention particulière. Par conséquent, les chercheurs peuvent utiliser plus d’un groupe de comparaison et faire des déductions en fonction du changement potentiel de l’estimation de l’association suite à un meilleur contrôle de la confusion (p. ex., si un rapport de côtes basé sur un comparateur actif diffère avec ou sans ajustement des facteurs de confusion), et ces analyses devraient être rapportées dans l’article publié. Des groupes de comparateurs actifs historiques peuvent être assemblés à partir de données de santé collectées en routine pour des études à un seul groupe ou lorsqu’un comparateur actif contemporain n’est pas disponible ; chacune de ces approches devrait être clairement signalée.

Exemples de prise en compte de médicaments de comparaison

Dans une étude examinant le lien entre l’utilisation d’antidépresseurs et l’issue de la grossesse/de la progéniture, Sujan et collaborateurs34 ont traité la confusion par indication en utilisant des expositions au cours de périodes de gestation non pertinentes :

To explore whether intrauterine exposure was specifically associated with outcomes over and above maternal depression treatment around the time of pregnancy, we compared associations for maternal first-trimester antidepressant dispensations with associations for dispensations before pregnancy, while adjusting for measured pregnancy, maternal, and paternal covariates. … We also compared the fit of models that included separate parameters for before pregnancy dispensations and first-trimester dispensations to models that included one parameter for both dispensation windows. ... Paternal first-trimester antidepressant dispensations were used as a negative control to further explore the role of familial confounding.

Filion et collaborateurs50 rapportent : « Our primary reference group was patients receiving treatment with combinations of oral antidiabetic drugs. With guidelines recommending that incretin-based drugs be used as second-line or third-line therapy ... the use of this reference group both reduced potential confounding by indication and provided a clinically relevant treatment comparison ».

Explication

Dans une étude de cohorte comparant l’incidence d’un effet indésirable entre 2 ou plusieurs expositions à un médicament, il convient de décrire la méthode de traitement des personnes prenant plusieurs médicaments au début de leur période d’exposition (ou médicament 1 initialement, suivi du médicament 2) afin de permettre les lecteurs d’interpréter les résultats (voir également les items RECORD-PE 7.1.d et 7.1.e). Certaines études excluent les patients qui, selon le dossier de prescription ou d’ordonnance, reçoivent plus d’un traitement à la fois au moment de l’entrée dans la cohorte, car l’attribution du risque est difficile. La censure est utilisée le plus souvent si plus d’un traitement est expérimenté au cours du suivi (voir ci-dessous). Alternativement, l’exposition à plus d’un traitement (p. ex., en passant d’un traitement ancien à un nouveau traitement) peut être gérée par une exposition variant dans le temps, le temps de chaque patient étant segmenté, en fonction du registre de distribution, avec des méthodes appropriées pour gérer la confusion liée au temps (p. ex., modèles structurels marginaux, estimation g). L’approche adoptée par les auteurs devrait être signalée de manière transparente, notamment en définissant des modèles d’attribution des risques et des périodes de latence.

Exemples de manipulation de plusieurs expositions à des médicaments

Xue et collaborateurs51 ont clairement rapporté l’utilisation des expositions variant dans le temps dans une étude internationale de pharmacovigilance chez des femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique et traitées avec denosumab : « Because a large proportion of new Prolia users may have been previously treated with a bisphosphonate, a new-user design which mitigates biases associated with previous treatments, if adopted, will be based on a very small number of patients. Also, patients with osteoporosis tend to switch treatments over time, so an open-cohort design combined with an ‘as treated’ analysis was selected to account for time-varying medication exposure ».

Wong et collaborateurs52 rapportent :

Based on age within five years, sex, and calendar year at use, we matched one clarithromycin user with one or two amoxicillin users. In both groups we excluded patients who had been prescribed clarithromycin up to four years before the date of first antibiotic prescription during the observation period. However, amoxicillin users could be classified as using clarithromycin at a later date. ... The observation period commenced from the date of the first antibiotic prescription (index date) and ended at the earliest occurrence of the outcome, death, subsequent use of clarithromycin or amoxicillin, or end of study (31 December 2012).

Explication

Le type de système de soins de santé, les caractéristiques des patients pour lesquels des données sur les médicaments sont disponibles et le montant du remboursement des médicaments sur ordonnance peuvent tous affecter la probabilité d’utilisation d’un médicament et d’inclure l’information sur l’utilisation d’un médicament dans les données de l’étude — par exemple, les restrictions du formulaire pourraient empêcher l’utilisation de médicaments. Comprendre ce contexte sera important pour interpréter la généralisabilité ou pour comprendre les limites de la disponibilité des médicaments dans différents contextes. Par exemple, bien que le Canada dispose d’un système de santé universel financé par le gouvernement, certaines provinces remboursent tous les coûts des médicaments sur ordonnance, tandis que d’autres ne couvrent les coûts des médicaments que dans certains groupes d’âge ou chez les personnes à faible revenu recevant de l’aide sociale. Dans ce deuxième groupe de provinces, une assurance privée supplémentaire pourrait être courante parmi les groupes non couverts et, par conséquent, les enregistrements de médicaments pourraient être incomplets dans les données administratives sur la santé des provinces. Cette information manquante pourrait entraîner une vérification partielle, car les dossiers de prescription complets ne sont disponibles que pour certains patients. La troncature à gauche pourrait également créer un biais si la couverture d’assurance publique n’est disponible que pour les patients plus âgés. Par conséquent, les caractéristiques du système de santé et le contexte de la collecte de données sur les médicaments devraient être fournis.

Exemples décrivant le système de santé dans lequel des médicaments ont été prescrits

Larivée et collaborateurs40 rapportent :

Restarters of COCs [combined oral contraceptives] can also be misclassified as first-time users in UK databases as oral contraceptives are commonly prescribed at family planning clinics (i.e., community contraception clinics, genitourinary medicine clinics, sexual health clinics). In England, approximately 7.9% of women aged under 16 attended a family planning clinic from 2009 to 2010 and 21.5% of women aged 16–19 years visited a family planning clinic from 2008 to 2009. The CPRD [Clinical Practice Research Datalink] only captures prescriptions issued by the general practitioner, and the availability of oral contraceptives at family planning clinics makes the identification of first-time users difficult. To attempt to overcome this issue, we applied several exclusion criteria, such as the exclusion of all women with previous prescriptions for hormonal contraception issued by the general practitioner and those with diagnostic codes indicating previous use of hormonal contraception. In addition, we excluded all women with a diagnostic or referral code indicating previous visits to a family planning clinic any time before cohort entry.

Khan et collaborateurs53 rapportent :

Using unique patient identifiers, stroke patients identified in the registry were linked to the Ontario Drug Benefits Database, which contains information on antihypertensive drug prescriptions, including the quantity and dates of drugs dispensed as well as the number of days supplied from each prescription, for patients ≥ 65 years of age. Residents may fill prescriptions at any outpatient pharmacy in Ontario with a maximum copayment of $6.11 (Canadian) for each prescription after a yearly $100 (Canadian) deductible. Low income seniors have a $2 (Canadian) maximum copayment with no yearly deductible. Using postal codes, patients in the registry are also linked to data from the 2006 Canada census to determine median neighborhood income.

Explication

Les études biaisées sont caractérisées par une erreur systématique dans les associations observées, et les lecteurs doivent comprendre les approches adoptées pour gérer les biais afin de pouvoir juger si les résultats sont biaisés. Plusieurs études de pharmacoépidémiologie sont susceptibles de créer des biais, qui pourraient être plus marqués lorsque des données collectées en routine sont utilisées. Des articles récents décrivant l’utilisation de la triangulation pourraient être utiles dans les discussions sur les biais54. L’outil ROBINS-I (Risk Of Bias In Non-randomized Studies – of Interventions) pourrait également aider à centrer les discussions sur les biais24. Nous énumérons ci-dessous certaines sources potentielles de biais dans les études pharmacoépidémiologiques qui devraient être signalées.

• Des approches conceptuelles ou analytiques peuvent résoudre les problèmes résultant des facteurs confondants dans les analyses pharmacoépidémiologiques55. Parmi les plans ou caractéristiques de plan, on peut citer l’utilisation de séries de cas auto-contrôlées, de variables instrumentales, de modèle de discontinuité de régression et de comparateurs actifs. Des exemples d’approches analytiques incluent l’utilisation d’une analyse de régression multivariable ou de scores de propension, bien que ces approches ne garantissent pas l’absence de confusion. Le plan d’étude ou l’approche analytique utilisée pour remédier à la confusion devrait être indiquée, et les auteurs devraient noter au cours de la discussion à quel point ces méthodes ont potentiellement abordé ou non le risque de confusion. Si plus d’un plan était utilisé, les auteurs devraient indiquer clairement quelle était l’approche principale et quelles étaient des analyses de sensibilité.

• Par exemple, dans les études appliquant la méthodologie du score de propension pour traiter les confusions de base, la méthode d’estimation du score de propension (p. ex., une régression logistique) devrait être indiquée. Ces scores peuvent être utilisés pour ajuster la confusion de base à l’aide de plusieurs méthodes : appariement ou stratification de score de propension, ajustement de covariable et pondération de probabilité inverse du traitement56. Les approches spécifiques utilisées devraient être clairement décrites, ainsi que toute tentative visant à évaluer les similitudes des groupes traités et non traités résultants pour chaque variable de base57^,58. Si les chercheurs ont utilisé des approches de réduction, ils devraient discuter du nombre de participants exclus qui en résulte. En particulier, il a été signalé que des ajustements indirects dimensionnels élevés basés sur les méthodes de score de propension réduisaient la confusion résiduelle dans les études utilisant des données de demandes de remboursement. Si cette approche était utilisée, il conviendrait de la décrire59. Les listes de facteurs confondants potentiels identifiés de manière empirique devraient être consignées dans des annexes en ligne39. Si d’autres approches (telles que les variables instrumentales) étaient utilisées, elles devraient être clairement décrites dans la publication avec des détails similaires à ceux décrits pour les scores de propension60.

• Le type d’effet du traitement que l’étude non interventionnelle tente de mesurer est particulièrement pertinent lorsqu’on envisage une confusion dans les études sur le traitement pharmacologique. Les types incluent l’effet d’intention de traiter (effet comparatif de l’attribution de stratégies de traitement au départ, que les participants adhèrent ou non au traitement spécifique) et l’effet de traitement tel que traité (l’effet comparatif d’un médicament qui est effectivement utilisé). Dans les cas où des études observationelles basées sur des données collectées en routine sont conçues pour imiter un essai hypothétique ou réel, les auteurs devraient identifier clairement tout essai pertinent existant ou hypothétique imité. Pour les études qui permettent aux participants de changer de traitement dans le cadre de l’analyse, il convient de prendre en compte le rôle des facteurs confondants potentiels variant dans le temps, ainsi que de détailler les méthodes statistiques complexes appliquées (telles que la pondération en probabilité inverse de modèles structurels marginaux). Par exemple, dans leur étude de l’effet de l’aspirine sur la mortalité cardiovasculaire, Cook et collaborateurs61 incluent un graphique acyclique dirigé de la relation hypothétique entre la consommation d’aspirine, la mort cardiovasculaire et les évènements cardiovasculaires intermédiaires, afin de montrer le rôle des évènements cardiovasculaires non mortels en tant que facteurs confondants potentiels variant dans le temps ou étapes intermédiaires dans l’association entre l’utilisation d’aspirine et la mortalité cardiovasculaire.

• La confusion par l’état de santé (biais initiateur sain ou épuisement des sujets sensibles) peut être traitée dès la phase de conception en alignant le début de l’observation sur le début du traitement (le plan de comparateur actif chez les nouveaux utilisateurs ; voir l’item RECORD-PE 4.a). Le raisonnement derrière la décision d’utiliser une telle caractéristique de plan ainsi que la mesure dans laquelle le biais de sélection a été traité ou non devraient être discutés.

• Les informations et les biais de sélection dus à une mauvaise classification de l’exposition au médicament par les dossiers de prescription ou de remboursement peuvent être traités dans une analyse de sensibilité qui inclut différentes définitions d’exposition (p. ex., lorsque différents algorithmes sont utilisés pour définir la durée des épisodes de prescription62). Une autre approche consiste à n’inclure que les personnes ayant plus d’une ordonnance ou un rachat au cours d’une période donnée (p. ex., dans les 6 mois), car celles n’ayant qu’une seule ordonnance ou un seul rachat n’auraient peut-être jamais utilisé le traitement. L’utilisation de différentes périodes de sevrage pour définir de nouveaux épisodes de traitement pourrait également affecter l’interprétation des données. Chaque problème devrait être clairement décrit et discuté dans les rapports d’études pharmacoépidémiologiques basés sur des données de santé collectées en routine.

Explication

En rapportant tous les types d’étude, les auteurs devraient déterminer si les hypothèses de l’étude sous-jacentes ont été confirmées. Un échec de confirmer ces hypothèses pourrait saper les méthodes utilisées. Il est important de déterminer si les méthodes utilisées étaient appropriées, compte tenu des données, pour que les lecteurs comprennent si l’analyse résultante nécessite un examen plus approfondi. Un exemple pharmacoépidémiologique est l’utilisation d’études auto-contrôlées, dans lesquelles les participants agissent comme leurs propres témoins et incluent le plan croisé de cas et les études de séries de cas auto-contrôlées63. Lors de l’application de la méthode des séries de cas auto-contrôlées, plusieurs hypothèses doivent être confirmées pour obtenir des estimations valides et non biaisées64, par exemple, l’exposition à la drogue en question ne doit pas être influencée par un évènement antérieur à un résultat65^,66. Les auteurs devraient spécifier clairement comment les hypothèses de modèles d’étude auto-contrôlés ou autres ont été évaluées. Des directives détaillées sur la conduite et le compte-rendu des séries de cas auto-contrôlés débordent le cadre de ces lignes directrices, mais sont actuellement en cours d’élaboration par l’initiative SCOPE (self-controlled crossover observational pharmacoepidemiology)67. Tous les rapports devraient expliquer toutes les hypothèses qui n’ont pas été évaluées ou confirmées. Les discussions devraient porter sur la possibilité d’un biais lié au temps (p. ex., un biais temporel immortel)68, si ceux-ci risquent de poser problème.

Exemple d’évaluation des hypothèses de l’étude

Wilson et collaborateurs69 rapportent :

We graphed the number of combined endpoint events in the days before and after vaccination. In the self-controlled case series model, the date of vaccination serves as the index date for exposure for each patient. Previous studies have identified that children are at increased risk for systemic reactions at different times from 5–14 days after vaccination. … Because a priori we did not know with certainty the time period following vaccination for which there would be an increased risk of our combined endpoint, we modified the standard self-controlled case series approach by looking for an elevation in risk during each post-vaccination day up to day 17. … We then classified days 20–28 as unexposed, establishing a washout period in between the exposed and unexposed periods. … When multiple events occurred to a given individual, the first occurrence of the composite outcome in the post-vaccination period was used (e.g., someone attending the ER [emergency department] who was then admitted would have one event counted in that period). The relative incidence rate of the composite endpoint during the exposed period compared with the unexposed period was analyzed using a fixed effects Poisson regression model. This model included a term for exposure period and a term for patient, thereby allowing each individual to serve as his or her own control and accounting for intra-individual correlation. An offset term was also included to account for the differing durations of the exposed and unexposed periods.

Explication

Comme indiqué par l’item RECORD-PE 4.a, l’utilisation de plusieurs plans d’étude ou caractéristiques de plan dans le même rapport est une stratégie couramment utilisée dans les études pharmacoépidémiologiques pour évaluer le potentiel de biais et de confusion résiduelle. Si les auteurs ont eu recours à plusieurs méthodes d’analyse, celles-ci devraient être clairement définies pour que le lecteur puisse évaluer les points forts et les limites. Les auteurs devraient également indiquer clairement comment ils ont abordé la reproductibilité dans différentes bases de données, y compris sur des questions telles que la variabilité dans le codage et entre les systèmes de soins de santé. Si les auteurs ont utilisé un modèle de données commun70 (voir le deuxième exemple71 ci-dessous) pour analyser des données provenant de différentes sources de données, ils devraient le décrire et spécifier le modèle de données commun qu’ils ont utilisé. Si un regroupement des données entre les sources de données a été effectué, les approches utilisées devraient être décrites.

Exemples décrivant chaque plan, caractéristique de plan ou approche analytique

Wong et collaborateurs52 rapportent :

We used Poisson regression to estimate the rate ratios for clarithromycin users compared with amoxicillin users during current, recent, and past use. … For the self controlled case series analysis, we estimated incidence rate ratios using conditional Poisson regression, comparing the rate of events during risk windows with the rate during baseline periods. … We also performed a post hoc case crossover analysis, which is not vulnerable to this limitation of the self controlled case series. The case crossover design is applied for studies investigating the association between transient drug use and outcome with abrupt time of onset. ... We estimated odds ratios using conditional logistic regression, comparing drug use before the event (current period) with that at other earlier control periods within patients.

But et collaborateurs71 rapportent :

The individual-level data from the five cohorts were standardised by each research partner locally using the common data model. We then conducted centralised analyses by uploading the unified data to a server at Statistics Denmark, where for each cohort we constructed the individual-level dataset to assess insulin exposure and other variables in exactly the same way. We employed a semi-aggregate level approach ... to combine the datasets, which were tabulated by cancer site as the number of cancer cases and person-years aggregated by categorical variables.

Explication

Selon la déclaration RECORD, les auteurs « devraient fournir des informations sur les méthodes de traitement des données utilisées dans l’étude »1. Ces informations sont particulièrement importantes pour les études pharmacoépidémiologiques, car la préparation de données sur l’exposition aux médicaments est complexe et reflète des hypothèses sérielles qui ne sont généralement pas divulguées. Par conséquent, le traitement des données s’étend sensiblement au-delà de la suppression des valeurs aberrantes. Lorsque les données nécessitent une préparation pour l’analyse (p. ex., la conversion de données de prescription brutes en épisodes de temps-personne exposés et non exposés), les auteurs devraient faire preuve de transparence quant aux étapes suivies pour le traitement des données. Ces étapes peuvent inclure des décisions sur le calcul des dates de début et de fin, et les hypothèses formulées lorsque les instructions d’administration offrent une certaine flexibilité (p. ex., les prescriptions au besoin), lorsque les prescriptions se chevauchent et lorsque des valeurs cliniquement invraisemblables sont trouvées.

Explication

Les directives STROBE recommandent aux chercheurs de signaller le nombre de personnes incluses à chaque étape de l’étude, y compris les motifs d’exclusion18. Les directives RECORD soulignent également l’importance de la méthode de filtrage des résultats en fonction de la qualité, de la disponibilité et du couplage des données1. L’utilisation d’un diagramme de flux pour illustrer le choix de la population étudiée est encouragée à la fois par la déclaration STROBE et par la déclaration RECORD — notant que ce schéma est distinct du diagramme de plan d’étude présenté dans l’item RECORD-PE 4.b. Un niveau élevé de transparence est tout aussi important dans les études pharmacoépidémiologiques dans lesquelles des critères d’éligibilité supplémentaires sont souvent utilisés (p. ex., sur la base d’indications d’utilisation, de périodes de sevrage et de périodes de latence), ce qui ajoute à la complexité du processus de sélection. Les chercheurs devraient indiquer le nombre de participants inclus à toutes les étapes de l’étude, y compris l’étape de l’analyse et les analyses effectuées pour évaluer différents objectifs (p. ex., analyses de sous-groupes et de sensibilité).

Les auteurs d’études pharmacoépidémiologiques portant sur des évènements ou réactions indésirables liés aux médicaments devraient indiquer si et comment ils ont évalué ou validé le résultat au niveau de chaque cas individuel (p. ex., au moyen d’examen des dossiers par un spécialiste non averti de la ou des expositions à l’étude, afin d’éliminer d’autres causes plus probables de l’évènement). Ce processus devrait apparaître clairement dans le texte, un tableau ou un diagramme de flux décrivant combien d’évènements ont été considérés comme étant causés par le ou les médicaments à l’étude après l’examen des dossiers. Il est également recommandé de présenter le nombre de cas potentiels dépourvus de données suffisantes pour être classés comme non-cas ou cas précis (et qui ont été attribué à un statut final tel que possible ou incertain). Dans un article de Kaye et collaborateurs72 sur le risque de lésions hépatiques associé à l’utilisation d’antimicrobiens administrés par voie orale, la figure 1 en fournit un bon exemple. Une délimitation claire du processus de sélection facilite l’évaluation critique, l’applicabilité et la reproductibilité des résultats de l’étude.

En ce qui concerne les résultats des analyses descriptives, la déclaration STROBE recommande aux auteurs de présenter des données détaillées sur la distribution des variables démographiques, cliniques et sociales, y compris le nombre de participants pour lesquels des données sont manquantes. Les données manquantes sont fréquemment rencontrées dans les études pharmacoépidémiologiques basées sur des données collectées en routine. Dans les études utilisant de telles données, il est possible que nous ne sachions pas s’il existe des informations non enregistrées ou non mesurées sur les diagnostics, les symptômes et la gestion. Les auteurs d’études de cohorte devraient également fournir des mesures synthétiques du temps de suivi. La déclaration RECORD n’inclut pas d’éléments supplémentaires pour les études reposant sur des données collectées en routine1. Cependant, en termes de variables cliniques, les auteurs d’études pharmacoépidémiologiques devraient rapporter la distribution des indications du médicament en question. Il est également conseillé aux auteurs de résumer le temps passé avec et sans exposition aux médicaments, y compris la sensibilité des périodes « à risque » à différentes définitions de l’attribution des risques, le cas échéant. En outre, dans le cas de variables variant dans le temps, qui sont de plus en plus utilisées en pharmacoépidémiologie, les auteurs devraient envisager de déclarer le nombre et les caractéristiques des personnes avec des données variant dans le temps.

La déclaration RECORD-PE soutient les recommandations de la déclaration STROBE concernant la présentation des données des résultats, des principaux résultats et d’autres analyses18. Ainsi, les chercheurs devraient indiquer le nombre d’évènements ou les mesures synthétiques des résultats (ou expositions dans les études cas–témoins), les estimations non ajustées et ajustées et leurs précisions, les facteurs confondants corrigés, les limites de la catégorie lorsque les variables continues sont classées, les mesures absolues du risque sur une période significative (le cas échéant) et les autres analyses effectuées (y compris des analyses de sous-groupes, d’interactions et de sensibilité). Ils devraient présenter les résultats déterminés en utilisant les approches différentes, qui peuvent inclure des méthodes conventionnelles et des approches plus complexes.

Si plusieurs approches ont été utilisées pour tenter de rendre compte de la confusion (p. ex., l’appariement et l’ajustement), les résultats de toutes les méthodes devraient être présentés et les différences discutées. Il est conseillé de présenter les résultats descriptifs montrant la distribution des covariables (nombres et pourcentages) dans les groupes exposés avant l’appariement selon le score de propension, ainsi que la distribution après l’appariement, le cas échéant. Les auteurs devraient indiquer explicitement si une analyse a été pré-spécifiée ou post-hoc. Il est également conseillé aux chercheurs de rapporter en détail les résultats des analyses utilisées pour explorer et traiter les données manquantes, qui sont fréquemment rencontrées dans les études pharmacoépidémiologiques basées sur des données collectées en routine.